Mimar Sinan tarafından inşa edilen Rüstem Paşa Medresesi, Osmanlı Padişahı Kanuni Sultan Süleymanın kızı Mihrimah Sultan ile evlenerek Kanuninin damadı olan Rüstem paşanın isteğiyle yaptırılmıştır. Medresenin yapım yılı kitabesinde 1550-1551 yılları arasında yazıyorsada Atai’de inşa tarihi 1547-1548 yıllarını göstermektedir. Mimar Sinan bu medresenin plan tipini 1488 yılında inşa ettiğini Kapı Ağası Medresesinde uygulamıştır. Sekizgen plan şemasına sahip olan medresenin boyutları 42m x 43m’dir. Kapı Ağası Medresesinin benzeri olmasına rağmen Mimar Sinan bu medresede farklı mimari çözümlerleriylede yapıya yorumunu katmıştır. Sekizgen çapa sahip olan yapıda revakların arka bölümlerine 22 oda yerleştirmiştir. Kareden sekizgene geçişi sağlayan köşe odalar Mimar Sinan tarafından sadece Rüstem paşa medresesinde uygulanmıştır. Osmanlıdan günümüze ulaşan bu yapı boyutları, yapımı ve görünüşüyle Mimar Sinanın yaptığı gösterişli Osmanlı eserlerindendir.
Rüstem Paşa Medresesi günümüze ulaşıncaya kadar pek çok restorasyon çalışmasından geçirilmiştir. (1843,1868,1893,1903,1916 ve son olarakda 2009’da başlatılan Restorasyon çalışmaları yapının günümüze özgün halini koruyarak gelmesini sağlamıştır.